류마티스 관절염의 약물치료

류마티스 관절염의 약물치료 (Disease Modifying Antirheumatic Drugs(DMARDs) 가톨릭의대 여의도성모병원 류마티스 내과 이상헌 류마티스 관절염(RA)은 만성적인 진행성 관절 파괴를 특징으로 하는 자가면역 질환으로 질병 발생 2년내에 관절 파괴가 나타나는 것으로 밝혀지고 있다. MRI 와 같은 새로운 영상 기법을 이용하면 과거에 단순 엑스선 촬영에서 발견되지 않았던 골 미란(bony erosion)이 비교적 조기에 나타나는 것을 알 수 있다. 따라서 관절염 초기에 질병을 억제시킬 수 있는 약제를 일찍 도입함으로써 관절 파괴의 진행을 막아보고자 하는 시도가 이어져 왔다. RA치료의 이차약제로 분류되는 약제를 DMARD(disease modifying antirheumatic drug)혹은 SAARD(slow acting antirheumatic drug)라고 부른다. 즉 소염진통제에 비해 약효가 나타나는 시기가 짧게는 1달에서 길게는 6개월까지 늦게 나타나는 특성이 있다. 또한 아직까지 진정한 의미에서 질환의 진행을 멈출 수 있는 ‘true disease-remitting drug'은 없으나 DMARD에 속하는 약제들은 대부분 질병의 진행을 늦추거나 일부에서는 RA의 질병 완해를 유도한다는 것이 알려지면서 RA치료의 중심으로 자리를 잡고 있다. 과거에는 DMARD의 독성을 우려하여 질병 초기에 약제의 선택이 꺼려졌으나 장기 복용시의 부작용이 소염진통제에 비해 많지 않다는 것과 적절한 검사 방법 및 진찰로 대부분의 부작용이 예방 혹은 조기에 치료될 수 있다는 사실로 최근에는 DMARD의 조기 도입 개념(early intervention of DMARD)이 정착되고 있다. 현재 RA치료에 사용되고 있는 DMARD의 종류는 표1과 같다. DMARD의 사용은 표준 프로토콜이 있는 것은 아니고 환자마다 약제에 따른 반응의 차이가 있고, 의사마다 경험을 바탕으로 약제의 선호성이 다르다. 따라서 여기서는 여러 DMARD의 종류와 약제 특성, 사용법 및 사용상의 주의점 등을 중심으로 기술하고자 한다.     1) DMARD의 사용 및 특성 DMARD는 시작 시기가 중요하다. RA가 진단된 환자는 3개월 정도 NSAIDs 치료에 반응이 없으면, 즉 지속적 관절 동통 및 부종, 심한 조조 경직감, 활동성 활액막염, ESR, CRP의 지속적 상승이 나타나면 DMARD를 곧 이어 시작하는 것이 좋다. 관절의 손상이 오지 않도록 예방하는 것이 치료의 목적이므로 치료를 지연하여서는 곤란하고, 이미 진찰 및 검사를 통하여 관절 파괴 및 활동성 활액막염이 확인된 경우는 바로 DMARD투여를 시작한다. DMARD는 공통된 특성이 있다. 먼저 이들 약제는 대체적으로 임상적 효과가 나타나는데 NSAIDs에 비해 오랜 시간을 요구하고, 따라서 약제의 적절성 여부를 평가하는데도 상당한 기간이 소요된다(표2). 다음으로 각각의 DMARD는 약제마다 특이한 독성 및 부작용이 있어 세심한 감독이 요구된다(표2). 이런 약제 특이성으로 인해 환자의 전신 상태에 따라 약제의 선택이 달라질 수 있다. 환자 개개인마다 DMARD선택에 영향을 주는 factor는 표3와 같다. 환자쪽에서 보면 약제 투여의 편이성, 약제 독성 추적 조사, 약제의 가격, 효과가 나타나기까지 시간, 부작용의 빈도 및 심각성 등이 주요 고려사항이다. 환자의 상태, 즉 순응도(compliance), 기존 질환의 유무 및 중등도, 예후등과 의사의 약제에 대한 친숙성 및 경험이 약제 선택에 영향을 미친다.     2) Hydroxychloroquine(HCQ) 항말라리아 약제의 일종으로 경구 투여시 급속히 흡수되며 흡수 반감기는 약 1.9-10시간 정도이다. RA환자에서는 말초 단핵세포에 고농도로 축적되어 효과를 나타내며 체내에서 매우 다양한 기전으로 치료효과를 나타낸다. 사용 용량은 1일 5-6 mg/kg/day(300-400 mg/day)이며 치료효과를 나타내는데 약 3개월 가량이 소요된다. DMARD중 부작용이 가장 적은 약인 반면 항 류마티스 작용도 비교적 약하다. HCQ는 정기적인 laboratory monitoring가 요구되지 않으며 우려되는 안과적 합병증(망막 독성)도 일반적 용량에서는 문제가 되지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 망막 질환 환자에서는 사용을 피하는 것이 좋으며 정기적인 안과 검진(1년에 1-2회)을 통해 부작용을 예방할 수 있다. 타 DMARD와의 병용 투여에 대해서는 gold 및 D-penicillamine과의 병용 투여는 커다란 잇점이 없지만 Methotrexate(MTX)와의 병용 투여시는 MTX에 의해 나타나는 간 효소치의 상승 및 결절 형성을 줄여줄 수 있다는 보고가 있어 임상에서 많이 사용되고 되는 병용 투여 방법이다.     3) Gold compounds 금제재는 RA치료에서 가장 먼저 사용되기 시작한 DMARD로서 현재에도 많이 사용되는 약제이다. 경구용 제재인 auranofin과 주사제로 사용되는 Aurothiomalate제재가 흔히 사용된다. 일반적으로 경구용 제재가 주사 제재에 비해 부작용이 적은 반면 효과가 나타나는데 많은 시간이 소요되는 단점이 있다. 작용기전은 아직 불분명하나 호중구의 화학주성을 억제하여 관절내 염증 지속을 억제하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. Auranofin은 1일 6 mg(3 mg bid)를 사용하며 주사제의 경우는 첫회에 10 mg을 근육 주사하고 부작용을 유심히 관찰한 다음(facial flushing, tachycardia, dizziness등), 이상이 없으면 둘째주부터 25 mg을 주사하고 부작용이 없으면 그 다음 주부터 주사 총량이 1.0 g에 도달하거나 효과가 나타날 때까지 매주 50 mg을 주사한다. 이 시기가 지나면 환자의 상태를 보아가며 2주 혹은 1달에 1회로 주사 간격을 늘려 조절할 수 있다. 부작용으로는 단백뇨, 혈소판 및 호중구 감소증등 신장 및 혈액계 이상을 유발할 수 있으므로 약제 투여전 CBC(전혈 검사)와 소변 검사를 실시하여 이상이 나타날 경우 약제를 피하는 것이 좋으며 약제 투여후에도 주사제의 경우는 유지 용량에 도달하기 전까지는 1-2 주 간격으로 CBC를 측정해야하는 번거로움이 있다. 이외에도 피부 발진 및 전신성 가려움증을 동반한 피부염등이 나타날 수 있는데 약제 투여를 중지하고 스테로이드, 항히스타민제를 투여하면 수주내로 호전된다. 경구용 제재는 이런 부작용의 빈도가 훨씬 적어 사용이 편리하지만 효과면에서 주사제에 비해 떨어진다.     4) D-Penicillamine (DPN) 정확한 작용기전은 모르나 RA환자에서 투여시 T림프구 수의 현저한 저하와 활액막 조직에서 helper/inducer subset 비율의 저하가 나타나고 류마티스 인자 형성의 저해 및 면역복합체 형성을 억제함으로 효과가 있을 것으로 추정된다. 그러나 gold제재 처럼 작용시간이 느린 단점이 있고(3-6개월), 드물게는 Goodpasteur's syndrome 혹은 myasthenia gravis같은 자가면역 질환의 발생 보고가 있어 사용 빈도가 줄어들고 있다. 그러나 간기능 장애를 거의 일으키지 않기 때문에 간기능 이상 환자에서 시도해 볼 수 있으며 효과가 나타날 시는 매우 좋은 결과가 나타나는 수도 있다. 일부에서는 vasculitis, Felty's syndrome, amyloidosis, rheumatoid lung disease같은 extraarticular manifestation이 있는 환자에서 효과적이라는 보고도 있다. 용법은 초기에는 250 mg qd로 시작하여 1-3 개월마다 125 mg씩 증량하여 최고 1일 1g까지 사용한다. 부작용으로는 혈액학적 이상으로 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 및 재생 불량성 빈혈이 나타날 수 있으며 신장계 합병증은 HLA-B8, DR3유전자와 관련이 깊고 membranous type nephrotic syndrome이 발생할 수 있다. 이런 합병증을 조기에 발견하기 위해 초기 3개월간 2주마다 CBC, 소변검사를 실시하며 3개월 이후에는 1-3개월마다 시행하는 것이 좋다.     5) Bucillamine (BUCM) D-penicillamine과 화학적 구조가 유사한 약물로 일본에서 개발되어 1983년부터 Shiokawa등에 의해 사용되기 시작되었고, 일본국내에서 가장 많이 사용되는 DMARDs중의 하나이다. 동물실험 및 임상실험에서 효과가 입증되었고, suppressor T cell 증가, T cell 증식억제, NK 세포활성도의 증가, 단핵구에서 IL-1 분비 감소등 여러 면역학적 효과가 알려졌다. 용법은 100 mg/day부터 시작하여 서서히 200 mg/day로 증량하여 사용하며 첫 수개월간 CBC, urinalysis을 매달 시행하여 pancytopenia, nephrotic syndrome발생에 대해 관찰을 요하지만 D-penicillamine에 비해 이런 부작용은 거의 나타나지 않는 것으로 되어있다. 일부에서는 MTX와 병합투여시 더 좋은 효과를 보고하고 있다.     6) Sulfasalazine(SSZ) HCQ만큼 부작용이 거의 없고 효과 작용시간이 1-3개월로 타 약제에 비해 빠르고 골 미란을 억제한다는 등의 잇점이 있어 최근에 사용 빈도가 증가하고 있는 약제이다. 작용 기전은 활성화된 다형핵 백혈구에서 유리된 reactive oxygen species와 product를 제거하고, 혈소판에서 유래되는 여러 prostanoids(leukotriene B4, 5-HETE, thromboxane A2)형성을 억제하고, 류마티스 인자 형성에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. RA에서는 gold 및 D-penicillamine과 유사한 효과를 보이고, MTX보다는 덜 효과적이며 항말라리아 약제보다는 더 효과적이라는 보고도 있다. 타 약제와의 병용 요법에서도 효과가 있어 MTX, gold, antimalarial등과 같이 사용되기도 한다. 용법은 초기에 500 mg qd를 일주일간 투여한 후 1주마다 500 mg씩 증량하여 1일 2 g/day(1 g bid po)의 용량으로 사용한다. 효과가 없을 경우 1일 3 g까지 증량이 가능하다. 부작용은 경미하고 매우 드물게 혈액학적 부작용(백혈구 감소증)을 유발할 수 있어 초기 4개월까지는 매월 CBC을 시행하고 이후에는 3개월마다 실시한다.     7) Methotrexate(MTX) MTX는 1972년부터 RA의 치료에 사용되기 시작하면서 RA 치료의 전환점을 이룬 약제로 기록되고 있으며 최근 RA치료에 관한 문헌을 보면 MTX의 중요성을 실감할 수 있다. MTX는 약효 발현시간이 약 1개월로 빠른 효과를 보이고, 일주일에 한 번 복용하는 간편함, 탁월한 치료 효과, 비교적 적은 부작용 등의 많은 잇점이 있어 류마티스 내과의사들이 가장 많이 사용하는 initial DMARD중의 하나이다. 특히 류마티스 인자 역가가 높고, 골 미란, 관절외 증상등이 나타나는 심한 RA의 경우에는 일차 약제로서 사용이 추천된다. 작용기전은 아직 불명확하나 활성화된 호중구 작용의 억제, leukotriene B4, C5a에 의한 호중구 화학주성의 억제, 세포내 adenosine감소등과 관련된 항 염증 작용과 IgM rheumatoid factor, IL-1, TNF, IL-6, IL-8 등의 cytokine 농도 감소와 연관된 면역 조절작용이 밝혀지고 있다. 최근 보고에 의하면 5년간의 다기관 전향적 임상 연구를 통하여 MTX는 long-term efficacy와 타 DMARDs에 비해 안전성이 확립되고 있다. RA평가의 여러 임상적 지표, ESR, functional status에서 호전이 나타났다. MTX을 복용하는 환자의 50%이상이 3년이상 약을 복용할 수 있었다는 보고도 타 약제에 비해 안전성 및 효과를 입증하는 것으로 생각된다. 반면에 부작용도 심각히 고려해야 할 사항중 하나이다. 가장 문제가 되는 것은 간 독성이고, 이외에도 폐독성, 혈액학적 이상 등을 주의해야 한다. 따라서 간기능의 이상이 있거나 알코올 중독증, 간염 바이러스 보균자, 만성 간염 및 간경화증 환자에서는 사용을 제한해야 한다. MTX 사용중 간기능의 심한 이상을 나타내거나 사용 중단뒤에도 지속적인 검사 이상을 나타낼 경우는 간 생검의 적응증이 된다. 폐 독성의 경우도 신장기능의 저해가 있거나 간질성 폐렴이 있는 환자에서는 MTX related pneumonitis의 위험성이 높으므로 주의하여야 한다. MTX로 인해 발생되는 구내염, 오심, 설사, 탈모증 등의 증세는 엽산(folic acid)을 같이 복용함으로써 예방 혹은 빈도를 줄일 수 있다. 병용 약제의 종류도 MTX의 독성에서 고려해야 할 사항이다. Phenylbutazone, penicillin, sufonamides, salicylates, probenecid같은 organic acid는 MTX의 tubular secretion을 경쟁적으로 억제하여 MTX clearance를 지연시키므로 주의가 요구된다. 특히 NSAIDs와 같이 사용할 때 MTX보다 albumin에 강하게 결합되므로 혈중 MTX 농도가 증가하여 독성이 증가할 수 있으므로 신기능의 정기적 검사와 부작용 관찰에 신경을 써야한다. 이밖에 Trimethoprim/Sulfamethoxazole(Bactrim)의 경우 MTX와 병용 투여시 혈액학적 이상이 자주 나타난다는 보고가 있다. 투여 용법은 초기에 일반적으로 7.5 mg/week의 용량으로 사용하고 효과가 없으면 15 mg/week까지 용량을 증대시킬 수 있다. 골수 기능억제와 간 독성을 조사하기 위해 초기 3개월간 CBC를 2주마다 시행하고 3개월 이후부터는 2개월마다 실시하며 간기능 검사와 신기능 검사(혈청 크레아티닌)는 1-2개월 간격으로 실시한다. Folic acid을 매일 1 mg씩 복용하면 부작용의 발현이 적어진다고하여 임상에서 병용투여를 하는 경우가 많다. 최근에는 새로운 약물 전달 방법의 하나인 liposome을 이용하여 liposome conjugated MTX을 제조하여 이를 전신적 혹은 국소적으로 투여하여 염증성 부위에서 지속적인 효과를 나타내려는 시도가 이루어지고 있다.     8) Other immunoregulatory or cytotoxic agents 위에서 열거한 약제이외에 RA치료에 사용되는 것으로 항암제로 사용되어오던 소위 세포독성약제(cytotoxics)가 있다. 이들 약제들은 암세포처럼 빠른 분화 및 증식을 보이는 세포에 작용하여 세포 분열기능을 약화시키는 약제로서 이들 약제가 암세포 뿐아니라 비정상적 증식을 보이는 면역세포에도 작용하여 효과를 나타낼 것이라는 기대로 사용되었다. 그러나 실제로 류마티스 관절염의 경우 다른 종양과는 달리 비정상적 증식을 보이는 면역세포가 제거된 경우에도 다시 항원자극이 올 경우 MHC restriction을 받는 antigen-driven response에 의해 다시 면역세포의 증식이 발생하며 다시 질병의 악화를 초래한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 세포독성 약제들의 중요성 및 필요성은 과거에 비해 많이 퇴색되었고 타약제에 비해 부작용의 빈도가 높고 이차적 종양등 심각한 부작용이 우려되어, 류마티스 관절염의 관절외 증상, 특히 간질성 폐질환등 극히 제한된 경우에만 사용되는 경향이다. 최근에는 장기이식후 거부반응 억제를 위해 사용되온 cyclosporin-A이 난치성 류마티스 관절염에서 타DMARDs와 동일하거나 혹은 우수한 임상적 효과를 보여 주목을 끌고 있다.   8-1. Azathioprine(이뮤란) 이뮤란은 purine analogue로 adenosine, guanine 합성을 억제하여 DNA생성을 억제시킨다. 대개 1.5-2.5 mg/kg/day(50kg경우, 75 mg-125mg)의 용량으로 사용하며, 스테로이드 장기사용으로 인한 의인성 Cushing증후군에서 steroid 감량 효과가 있다. 아직 이 약제의 사용으로 인한 이차적 림프종의 발생에 대해서는 논란이 많으며 투여중 호중구 감소증이 흔하므로 백혈구의 추적 관찰이 요구된다.     8-2. cyclophosphamide(사이톡산) 사이톡산은 DNA cross linking작용이 있는 alkylating agent로 세포성숙의 모든 단계에 작용하는 약제이다. 일반적으로 사용되는 경구투여 용량은 1.5 - 2 mg/kg/day로 RA에서는 효과보다는 오히려 독성이 문제된다는 의견이 지배적이다. 흔한 부작용으로 골수억제, 생식기능 억제, 탈모증등이 있으며 특히 방광염 및 방광암의 빈도가 높다는 보고가 있다. 따라서 RA에서 보편적으로 사용되지 않고, 간질성 폐질환, 괴사성 혈관염등이 합병된 경우에만 주로 사용된다.     8-3. chlorambucil(류케란) 사이톡산과 유사한 alkylating agent로서 1960년대 프랑스에서 유행적으로 사용되었던 적외에는 RA에서 거의 사용되지 않았던 약물이다. 현재 사용되지 않는 가장 큰 이유는 이약의 장기 사용으로 인해 이차적 암발생이 높아진다는 보고때문이다. 한조사에 의하면 평균 25개월간 사용한 39명의 환자중 11명에서 암 발생(8; skin, 3: hematologic)이 나타났다하여 현재는 거의 사용이 되고 있지 않다.     8-4. cyclosporine A(산디문) CsA는 원래 장기이식후 거부반응억제를 위해 사용되던 약제로 면역학적으로 CD4+,CD8+ T 림프구에서 IL-2 mRNA 합성을 억제하고, IFN-γ, IL-4분비억제, B세포 활성화에 관여하는 CD40L gene ｅxpression!!!을 억제하는등 선택적 면역억제효과가 알려지면서 RA치료에서 임상적 연구가 시행되었다. 사용되는 용량은 2.5 - 5 mg/kg/day로 5 mg/kg/day 용량에서는 효과는 2.5 mg/kg/d 투여에 비해 좋지만 장기간 투여시 약 15%에서 비가역적 신부전이 발생한다는 보고가 있어 소용량으로 부터의 시작이 추천된다. 최근 여러 placebo-controlled double blind trial에서 효과가 입증되었으며 MTX, auranofin등에 부분적 반응을 보이는 난치성 case에 효과가 보고되고 있다. 주된 부작용으로, 고혈압, 신기능저하, 간기능 이상, hypertrichosis등이 있으며, 심각한 신기능 및 간기능 이상이 있는 경우 투여하지 않는 것이 좋으며 고혈압이 있는 경우 되도록 사용을 피한다. 표 4는 다른 DMARDs와 RA에서의 임상적 효과를 비교한 결과이다. 압통 및 부종 관절의 수, 손 악력, ESR등으로 효과를 비교했을때 ESR효과를 뺀 경우 상당히 훌륭한 임상적 호전을 보이는 것으로 알려졌다. 그러나 타 DMARDs에 비해 가격이 비싸고 부작용도 우려되어 선택적 사용이 요구된다. 즉 MTX에 반응이 없거나 부분적 반응을 보이는 난치성 case에서 단독 혹은 MTX와 병합하여 사용하는 것이 좋다. 신기능의 악화 방지를 위해 되도록 NSAIDs와의 병합투여는 피하는 것이 좋고, 첫2개월간은 2주간격으로 혈청크레아티닌 검사를 시행하고, 이후 매달 추적조사하는 것이 요구된다. 혈청 크레아티닌이 baseline value의 30%이상 증가한 경우 용량을 감소시키거나 중지하면 대개 신기능이 회복된다.     9) Combination therapy of DMARDs 항생제 치료에서 복합 화학요법의 개념과 마찬가지로 RA치료에서도 두가지 이상의 DMARDs을 병합투여함으로써 질병 발생에서 서로 다른 부위를 차단하여 질병 완해를 보다 빨리 유도하는데 도움을 주고, 병합투여를 함으로써 개개 약물의 용량을 줄일 수 있어 부작용을 줄일 수 있다는 견해로 combination therapy가 시도되어 왔다. 이러한 견해에도 불구하고 현재까지의 여러 임상 연구를 종합해 볼 때 특정한 약제 조합 및 용량이 단독 제재 투여에 비해 커다란 잇점이 확인되고 있지 못하다. 다만 일부 약제의 조합, 예를 들면 MTX+HCQ는 류마티스 결절 및 간기능 이상의 빈도를 줄여준다는 보고가 있고, MTX+SSZ 도 부작용 발생면에서 단독 제재보다 위험성이 높지 않으면서 의미있는 임상적 호전을 나타냈다고 한다. 이밖에 치료 불응성 RA에서 MTX+CsA가 최근에 많이 연구되고 있는 복합치료의 한 예이다.     맺음말 과거 류마티스 관절염에 대한 치료방침은 피라미드식 치료로 교과서에 기술되어 있었으나 최근 이런 개념이 완전히 바뀐 것에 유의해야 한다. 많은 역학 연구에 의해 류마티스 관절염의 질병진행이 지속적이고, 특히 발병 2-3년내 관절 파괴가 대부분 일어난다는 사실이 밝혀지면서 조기 진단 및 조기 치료의 중요성이 더욱 강조되고 있다. 즉 류마티스 관절염은 관절 자체의 증상 자체가 생명에 위협을 주지 않지만, 진행을 방치하여 장애를 일으키게 되면 이로 인한 이차적 감염, 골다공증으로 인한 골절, 약제 합병증등으로 사망률이 건강인에 비해 약 2배이상 증가한다고 알려져 early intervention의 중요성이 인지되고 있다. 위에서 열거한 여러 DMARDs 가 관절염의 증상을 가라앉혀주고 RA의 진행을 늦춰주는 효과가 있기는 하나 아직 많은 예에서 진행을 막지 못하며 오히려 부작용을 유발한다는 사실로 인해 보다 더 나은 DMARDs의 개발을 요구한다. 현재로서는 임상의사가 할 수 있는 최선의 길은 각각의 약제에 대한 효과 판정을 적절히하여 개개인 환자에 맞는 약제를 선택함과 동시에 약제에 대한 부작용을 숙지하여 이를 조기에 발견하고 예방하는 것이 요구된다. 또한 RA는 장기간 치료를 요하므로 환자의 경제적 상황을 고려하여 임상적 효과가 비슷할 경우는 보다 경제적인 약제를 선택하도록 하는 것이 좋을 것 같다. 표5에서는 현재 사용되는 DMARDs의 보험수가를 명시하였으므로 참조가 되었으면 한다. 향후 새로운 DMARDs의 개발이 있기 까지는 현재 개발된 DMARDs를 중심으로 복합요법에 대해서도 적절한 조합 및 용량을 정하기 위한 임상적 조사가 뒤따라야 할 것이다. RA 치료의 표준 protocol은 질환 자체의 다양성으로 인해 아직 확립되어 않지만 현재까지 임상 경험과 보고를 참조로 그림 1과 같이 도표를 만들 수 있고 절대적이진 않지만 RA환자를 진료하는데 하나의 지침이 되었으면 한다.